噬菌体的诺贝尔奖之路

发布日期:2020-10-12 发布人:润达生物

噬菌体是感染细菌而不是普通细胞的一组病毒。它们可以非常迅速地大量繁殖。它们对人类没有致病性,因此可以通过相当简单的细菌学方法进行处理。

2020年10月5日,诺贝尔生理学或医学奖由Harvey J. Alter、Michael Houghton、Charles M. Rice三位科学家共同获得,获奖理由:发现丙型肝炎病毒。

  同样作为病毒的噬菌体,早在1969年时,就曾获得诺贝尔生理学或医学奖。


1969年诺贝尔生理学或医学奖获得者


  (图片为1969年诺贝尔生理学或医学奖获得者,从左到右,依次是马克斯.德尔布吕克、阿弗雷德.赫希、萨尔瓦多.卢瑞亚)

  (以下内容源自1969年诺贝尔生理学或医学奖新闻稿)

  1940年左右,德尔布吕克,赫希和卢瑞亚开始对噬菌体产生兴趣。噬菌体是一种能够感染细菌而不是细胞的病毒。他们试图找到一种尽可能简单的生活系统,并在此系统上进行学习,希望获得成功。基本的生活过程,首先是自我复制,噬菌体很快就成为他们此次研究的首选对象。他们制定了严格的定量方法,这使噬菌体研究变成了一门精确的科学。他们同步了病毒的繁殖,因此能够详细跟踪该过程的各个阶段。他们研究了单细胞中发生的情况,并使用高级统计方法分析了其结果。他们取得了一系列基本发现,其中将提到以下内容。

  作为感染的结果,病毒和细胞都会发生剧烈变化。所谓的“细胞病毒复合体”实际上是一个新系统,重新编程细胞的化学活性。该病毒失去了个性,进入了“蚀”或“暗”阶段,在此期间,无法再将其识别为颗粒。它释放的代谢活性可能在几分钟内导致数百种新病毒颗粒的形成。

  病毒颗粒主要由被蛋白质外壳包围的核酸组成。在感染时,通过简单但极其有效的机制将核酸注射到细胞中,而蛋白质外壳仍在外面。因此证明了核酸作为病毒遗传信息载体的作用。病毒的许多遗传变异体的发现表明,后者包含多个基因。发现基因重组后不久:同时感染同一细胞的两个病毒颗粒可以交换部分基因串,并将其起源为杂交形式。这种现象使得对病毒的遗传结构进行详细分析成为可能。

  德尔布吕克,赫希和卢瑞亚的工作总体上对生物学产生了重大影响。噬菌体已经并且将继续作为以动物和人类细胞为代表的更复杂、更难以接近的系统的模型。德尔布吕克,赫希和卢瑞亚为现代分子生物学奠定了坚实的基础。没有他们的贡献,这一领域的爆炸性发展将几乎不可能。从医学的角度来看,现在授予该奖项的发现首先意味着对病毒和病毒疾病的性质有更深入的了解。间接地,它们也使人们对遗传机制以及控制组织和器官的发育增长和功能的那些机制有了更深入的了解。

  德尔布吕克接受过物理学家的培训,但很快就对生物学问题产生了兴趣。早在1933年,他就已经在柏林加入了一个研究小组,该小组正在研究具有不同辐射类型的果蝇突变的产生。这项合作导致了该基因的量子力学模型的建立,例如,可以估算基因的大小。但是,只要将复杂的生物体用作实验材料,就不可能在该领域进一步发展。必须找到更简单的生物系统。

  几年后,在美国,与一位从事噬菌体工作的同事会面后,他意识到这可能是对最基本的生物学问题,自我复制和突变进行实验攻击的理想材料。

  大约在同一时间,刚从意大利来到美国的研究型医生卢瑞亚正在将噬菌体用于柏林小组在果蝇身上进行的放射生物学实验。在美国,德尔布吕克和卢瑞亚相互熟悉,并多次合作。他们一起为噬菌体研究提供了新的动力。


噬菌体


  噬菌体是感染细菌而不是普通细胞的一组病毒。它们可以非常迅速地大量繁殖。它们对人类没有致病性,因此可以通过相当简单的细菌学方法进行处理。噬菌体早在1915年就被发现,多年来一直是许多工作的对象,但从生物学或医学意义上讲,几乎没有结果。德尔布吕克和卢瑞亚将遗传概念和严格的定量方法引入了这一领域。

  在1940年至1945年之间,他们确定了噬菌体繁殖的主要纲要(感染过程的持续时间,被感染细菌产生的子代噬菌体的数量,感染过程的各个阶段等)。他们引入了区分突变与其他修饰的标准。噬菌体和细菌,他们开始探索两种不同病毒颗粒感染同一细菌时发生的相互作用。

  他们的工作吸引了微生物化学家赫希的注意,他在研究免疫反应中已经使用了多年的噬菌体作为抗原。此时,德尔布吕克,赫希和卢瑞亚及其实验室之间开始了卓有成效的合作。没有暗示任何联合研究计划。相反,这种合作是基于信息和材料的自由交流,避免重复劳动以及避免任何非生产性的科学竞争形式。一所学校,即所谓的“噬菌体小组”,非正式的围绕德尔布吕克,赫希和卢瑞亚一起成长,并在冷泉港的生物实验室设有地理中心,该中心经常举行非正式研究会议。

  1946年,赫希证明了同一病毒中不同突变类型的独立性:这是病毒可能包含多个基因的第一个迹象。同年,德尔布吕克发现了感染同一细胞的病毒之间意外的遗传相互作用。赫希进一步推进了这项工作。他证明了这种现象是由于基因重组所致,可以用于构建病毒的遗传图谱。卢瑞亚能够通过实验来支持这种解释,在该实验中,同一宿主细菌感染了几种受损的病毒颗粒后,可以通过基因交换来修复噬菌体辐射引起的遗传损伤。这些发现为分析遗传物质的结构提供了巨大的可能性。

  从其他几位研究者的观察中得知,噬菌体颗粒由蛋白质和核酸组成,核酸位于颗粒内部,蛋白质位于外部。还已经发现,相对简单的操作可以拆分两个组件。赫希提出了一个问题,即在感染过程中是否发生了类似的分裂。通过在蛋白质或核酸中使用放射性标记,他能够证明(1952)只有病毒的核酸才进入细菌,因此足以完全复制噬菌体。实验表明,这些病毒的核酸是其遗传物质。

  赫希继续了这项工作,对病毒核酸进入细菌后的代谢过程进行了彻底的分析。他成功地从生物化学角度确定了噬菌体感染过程的基本情况。在这项工作的过程中,他发现了特殊核酸部分(mRNA)的第一个迹象,现在人们知道它是遗传物质和蛋白质之间的信息载体。

  后来,德尔布吕克对核酸复制的问题做出了理论上的贡献,尽管他的主要研究兴趣已从遗传学转向生理学。卢瑞亚研究了转化现象,其中细菌以半永久性结合携带的噬菌体在细菌的性质方面产生了某些变化。这些系统被用作动物细胞中类似相互作用的模型,其中与病毒结合可导致细胞癌变。赫希公司开发了用于研究核酸分子的新技术,证明了线性核酸分子向环状分子的相互转化。

  在过去的15年中,噬菌体的研究对病毒学产生了巨大影响,并提供了对分子生物学发展至关重要的材料和技术。最初在噬菌体繁殖中得到证明的基本序列:将病毒颗粒分成核酸和蛋白质,核酸复制,合成特定的病毒蛋白,新核酸和新蛋白重建后代病毒颗粒被认为是所有病毒繁殖的基本方式。