在细菌耐药日益严峻的今天，噬菌体疗法被认为是抗生素的替代品，用于治疗耐药菌感染。但要将噬菌体疗法精确用于临床治疗，除需要深入探究噬菌体与细菌之间复杂的相互作用，还需了解噬菌体和人体之间的关系。考虑到噬菌体自然存在于人体的每个部位，噬菌体、细菌和人体免疫系统之间的关系是非常复杂的。

　　健康人的肠道微生物群中包含大量的细菌、病毒（噬菌体也是病毒）。噬菌体以前被认为只是通过影响微生物群间接影响人体免疫，然而越来越研究表明，噬菌体也会直接调控免疫，维持免疫稳定。噬菌体口服进入肠道后，可以从肠道粘膜表面转移到人体其他部位，如淋巴结和内脏器官等。游离噬菌体通过受体的特异性识别与细胞膜表面结合，从而诱导信号转导，被吞噬细胞内吞，造成噬菌体失活，这是机体清除噬菌体的重要方式。噬菌体作为人体异物，能够诱导机体产生固有免疫及适应性免疫。在噬菌体临床治疗中，使用相同噬菌体过长时间，机体能够产生针对噬菌体的特异性抗体，因此噬菌体疗法最好短期运用，长期应用也需频繁更换噬菌体种类，防止产生适应性免疫造成治疗失败。

　　除噬菌体引起的直接免疫外，噬菌体杀死细菌后产生高浓度的内毒素，也可激活人体固有免疫反应。在应用噬菌体进行治疗时，从噬菌体制剂中去除脂多糖和内毒素是必需的，以杜绝制剂导致的不良免疫反应。

　　图1 细菌-噬菌体-免疫系统的相互作用

　　Tiwari等人首次提供了有关噬菌体与先天免疫系统协同作用的明确证据，认为中性粒细胞与噬菌体的协同作用对于解决铜绿假单胞菌感染是必要的。当只使用单一噬菌体进行治疗时，在此过程中会出现噬菌体耐受细菌，而中性粒细胞的存在有助于去除噬菌体耐受细菌。后来Roach等人和Pincus等人重复了这一过程，并被Leung和Weitz转化为电脑数学模型。使用计算机模型的研究表明，噬菌体与先天免疫系统之间的协同机制在细菌清除过程中至关重要，因为先天免疫系统和噬菌体都不能单独完全清除细菌。

　　除了直接杀灭细菌，噬菌体还可以诱导巨噬细胞吞噬细菌。噬菌体为了将自身DNA注入细菌内，首先附着在细菌表面，巨噬细胞能够识别噬菌体蛋白，随后胞吞噬菌体和细菌，这大大提高了免疫系统识别细菌的几率。此外，被巨噬细胞吞噬后，噬菌体会在吞噬细胞的内部继续裂解细菌，从而帮助人体免疫系统杀灭细菌。这也表明噬菌体和免疫系统发挥协同作用来摆脱细菌感染。

　　在吞噬细菌过程中，巨噬细胞可产生活性氧（ROS），通过诱导细胞内的氧化应激来消灭细菌。科学家们利用纯化的T4噬菌体进行了一项体外研究，以评估细胞ROS的产生。结果表明，与使用细菌相比，噬菌体裂解液诱导的ROS水平相对较弱。事实上，T4噬菌体阻碍了ROS的产生以应对大肠杆菌的致病性感染。T4噬菌体尾部可以与细菌脂多糖结合，抑制炎症反应。但也有学者认为，ROS水平降低是由于细菌被噬菌体杀死了，而不是噬菌体的直接作用，这其中具体机制有待进一步研究。

　　图2 肠道噬菌体在维持免疫稳态中的潜在作用

　　炎症细胞因子的产生使机体能够有效对抗进入体内的异物，然而一些研究表明，噬菌体具有抗炎特性，使促炎因子分泌减少。感染金黄色葡萄球菌的小鼠血清用噬菌体处理后，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）的产生均减少，在一些噬菌体治疗细菌感染病人的血清样本中，也能观察到这一现象。噬菌体的这种抗炎特性并不意味着不利于临床治疗，科学家们利用计算机模型模拟了这一过程，发现噬菌体的抗炎特性对于机体清除细菌具有积极作用。噬菌体的抗炎效果虽不能与免疫抑制剂媲美，但运用在器官移植后细菌感染的患者上可能会有相辅相成的效果，既能清除细菌，又可降低器官免疫排斥。所有这些发现均需要进一步验证，关于噬菌体如何诱导抗炎作用的详细机制仍不清楚。

　　目前对于细菌-噬菌体-人体免疫系统作用关系的研究仍是不全面的，在将噬菌体治疗商业化之前，有必要对这些免疫相互作用进行更广泛的研究，特别是细菌和噬菌体进化对体内免疫系统的影响。相信这些问题解决后，我们使用噬菌体进行治疗能够更加安全、有效。（来源：李建辉   上海噬菌体与耐药研究所）